Vor langer, langer Zeit, als in Japan noch die Götter regieren, lebt in einem riesigen Wald die wilde Prinzessin Mononoke bei den Wölfen. Doch das friedliche Miteinander von Mensch und Tier ist bedroht: Immer weiter frisst sich die Zivilisation in die Natur hinein. Erstmals werden Waffen aus Eisen geschmiedet, Gewehre, deren Kugeln bereits den Panzer einer Samurai-Rüstung durchschlagen können. Nun wollen die Menschen die alte Ordnung endgültig umstürzen und machen Jagd auf den mächtigen Waldgott. Die Tiere aber wollen sich nicht kampflos ergeben und sammeln sich zu einer letzten großen Schlacht.