US-Marshal Teddy Daniels hat mit Chuck Aule einen neuen Partner. Die zwei Ermittler reisen nach Shutter Island, einer abgelegenen Insel vor der US-Ostküste, auf der Gewaltverbrecher einsitzen. Eine Patientin ist verschwunden, ihren Verbleib gilt es zu klären. Doch als die Bundesbeamten die Anstalt erreichen, stoßen sie auf eine Mauer des Schweigens. Der ärztliche Leiter Dr. Cawley verweigert den Cops die Akteneinsicht und seine Mitarbeiter antworten nur widerwillig. Schnell finden Daniels und Aule heraus, dass die entflohene Patientin Hilfe bei ihrem Entkommen hatte. Irgendetwas stimmt nicht auf der Insel, da ist sich der Marshal sicher. Er vermutet, dass im Ashecliffe Hospital geheime Experimente an lebenden Patienten durchgeführt werden.