Dallas, am 22. November 1963: US-Präsident John F. Kennedy wird während eines Konvois durch die texanische Großstadt erschossen. Direkt neben ihm muss Ehefrau und First Lady der Vereinigten Staaten Jacqueline „Jackie“ Kennedy die entsetzlichen Szenen hautnah miterleben. In Folge des traumatischen Ereignisses, das die Welt erschütterte, kämpft sich die beliebte Präsidentengattin durch die tiefe Trauer, um nicht nur ihren Glauben wiederherzustellen, sondern auch für ihre Kinder da zu sein und das historische Vermächtnis ihres Mannes zu retten. Das Biopic von Pablo Larraín konzentriert sich vor allem auf ein Interview mit Jackie Kennedy im Time Magazine, das nur eine Woche nach der Ermordung von John F. Kennedy in Hyannis Port, dem Sommersitz der Familie, stattfand.